Cijepljenje protiv COVID-19 od sredine 2021., a proizvodnja cjepiva dok traje pandemija bez profita

Za razvoj cjepiva protiv virusa obično treba desetak godina. No, pojava novog koronavirusa SARS-CoV-2 mobilizirala je znanost do te mjere da je nekoliko kandidata za cjepiva protiv tog virusa koji je praktično pokorio svijet već u trećoj fazi kliničkog ispitivanja, a rezultati bi se trebali znati do kraja godine. Uspije li barem jedan proći i tu posljednju, ali i opsegom najveću te najzahtjevniju fazu i počne se primjenjivati, bit će to povijesni uspjeh čovječanstva. Jer bit će riječ o apsolutnom znanstvenom svjetskom rekordu. Utrka u pronalasku cjepiva koje bi čovječanstvo trebalo vratiti normalnom životu u punom je jeku.

– Trenutačno je više od 150, ako ne i 200, projekata za stvaranje cjepiva u kojima su do izražaja došle najnovije tehnologije koje do danas nisu korištene u proizvodnji cjepiva, ali i već isprobane tehnologije. Reakcija CEPI-ja, međunarodne Koalicije za globalnu inovativnu pripremljenost na epidemije, kao i reakcija brojnih vlada, organizacija i kompanija, dovele su do toga da danas imamo niz kandidata za cjepivo koji su već ili će uskoro biti u trećoj fazi kliničkog istraživanja, što znači da bismo u dogledno vrijeme mogli imati cjepivo – optimističan je prof. dr. sc. Stipan Jonjić, naš ugledni virusni imunolog s Medicinskog fakulteta Sveučilišta u Rijeci koji je i koordinator aktivnosti Centra izvrsnosti za virusnu imunologiju i cjepiva. Cjepiva, kaže, možemo grupirati u nekoliko skupina.

– Jedna su skupina ona cjepiva koja su utemeljena na sintetskim genima ovog virusa, odnosno DNA i RNA cjepiva koja su nešto novo u vakcinologiji iako je njihova znanstvena primjena već dobro poznata. Prednosti su goleme s obzirom na lakoću s kojom možemo „manipulirati“ tim sintetskim genima kako bismo ih koristili kao cjepivo te prilično velika sigurnost koju imaju.

Na temelju dosadašnjih eksperimentalnih spoznaja o uporabi DNA i RNA cjepiva, nema razloga ne vjerovati da ona mogu inducirati snažan i dugotrajan imuni odgovor, a istovremeno su vrlo prikladna za masovnu produkciju, što je u ovom slučaju jako važno. Druga skupina klasični su tipovi cjepiva poput inaktiviranog SARS-CoV-2 virusa ili živog, ali oslabljenog (atenuiranog) virusa, koji također imaju dobre šanse.

Treću skupinu čine cjepiva utemeljena na primjeni virusnih proteina, odnosno peptida, koji u kombinaciji s adekvatnim adjuvansima koji pojačavaju imuni odgovor također predstavljaju brz, jeftin i lako dostupan način cijepljenja. Četvrta skupina su virusni vektori, što znači da se pojedini geni SARS-CoV-2 umeću u genom nekog drugog virusa za koji znamo da potiče snažan imuni odgovor, a istovremeno nije patogen za inficiranog domaćina.

Brojni su kandidati takvih vektora, uključujući one koji naprave samo jednu rundu replikacije nakon injekcije, što im dodatno daje sigurnost. Ja vjerujem upravo u vektorska cjepiva zato što biologiju takvih virusnih vektora jako dobro poznajemo te njihovu efikasnost kao vektora – tumači dr. Jonjić.

Kada se govori o cjepivima ili lijekovima za bolest COVID-19 ili neku drugu virusnu bolest, uvijek se govori o fazama kliničkog ispitivanja. Ta su ispitivanja dugotrajna i skupa, često ne daju rezultate. – Razvoj cjepiva uključuje pretklinička istraživanja koja uključuju istraživanje na stanicama i pokusnim životinjama i tri faze kliničkih istraživanja. U prvoj fazi kliničkih istraživanja potencijalno se cjepivo daje malom broju ljudi kako bi se procijenilo je li cjepivo potencijalno opasno i je li se kod cijepljenih ljudi razvio imuni odgovor.

Kod cjepiva čiji su rezultati obećavajući prelazi se na drugu fazu, u kojoj se cijepi nekoliko stotina ljudi koji su izloženi bolesti kako bi se procijenilo štiti li cjepivo od infekcije u odnosu na kontrolnu grupu koja je dobila neaktivno placebo cjepivo. Na temelju tih testiranja odlučuje se u kakvom režimu i kakvim će se dozama cjepivo primjenjivati. Cjepiva koja su uspješno prošla drugu fazu istraživanja koriste se onda u trećoj fazi koja uključuje jako velik broj ljudi, tisuće do desetaka tisuća. Uključivanje jako velikog broja ljudi omogućuje da se detektiraju opasne ali rijetke nuspojave koje ne bi bile primijećene kod testiranja na manjem broju ljudi.

Također će se u toj fazi još jednom provjeriti jesu li cjepiva učinkovita i koliko se dugo zadržava imunitet. Nakon toga se cjepivo mora licencirati za korištenje i producirati i distribuirati dovoljno široko kako bi bilo korisno – objašnjava prof. dr. sc. Nenad Ban sa Saveznog instituta za tehnologiju u Zürichu. Dodaje da se te tri faze kliničkog istraživanja ne mogu bitno ubrzati. Međutim, proces proizvodnje cjepiva može se ubrzati pa se već sada priprema pogon proizvodnje za nekoliko cjepiva koja čak još nisu do kraja testirana.

– To je jako neobična i specifična situacija uvjetovana pandemijskim širenjem opasne bolesti tako da su i kompanije i ulagači i države spremne riskirati da počnu uspostavljati proizvodnju mnogih cjepiva koja nisu do kraja ispitana i koja se možda nikada neće koristiti. Naime, samo šest posto cjepiva koja su obećavajuća na razini pretkliničkih istraživanja poslije će biti uspješna i proizvedena.

Zbog velikog interesa da se proizvede korisno cjepivo možemo očekivati da će masovna cijepljenja možda početi već sredinom iduće godine, što bi bilo jako brzo s obzirom na to da je prosječno vrijeme potrebno za razvoj novog cjepiva oko 10 godina, a najbrži proces razvoja novog cjepiva do sada je bio oko pet godina – kaže prof. Ban. Nedavno je objavljeno da Europska unija pregovara o kupnji cjepiva s pet kompanija, razvoj čijih kandidata za cjepiva će poduprijeti s 2,7 milijardi eura.

Riječ je o farmaceutskim kompanijama, američkim Moderna i Johnson&Johnson, francuskom Sanofiju te njemačkim biotehnološkim kompanijama BioNTech koja surađuje s Pfizerom i CureVac. Dakako, još je kompanija koje su daleko odmakle u razvoju cjepiva, nekoliko ih je došlo do treće faze.

Naš molekularni biolog prof. dr. sc. Kristijan Ramadan radi na Sveučilištu Oxfordu, gdje ima izravan uvid u dosadašnji razvoj jednog od najozbiljnijih kandidata za cjepivo, ono koje to znamenito sveučilište razvija s multinacionalnom farmaceutskom kompanijom AstraZeneca. On ističe da je trenutačno više od 120 različitih znanstvenih ustanova fokusirano na razvoj cjepiva koja su u različitim fazama ispitivanja. – Trenutačno su 24 cjepiva u kliničkim ispitivanjima na ljudima, a tri su u zadnjoj kliničkoj fazi istraživanja.

To je oxfordsko, u suradnji s AstraZenecom, američke kompanije Moderna u suradnji s američkim Institutom za alergije i infekcijske bolesti te kinesko cjepivo Sinovac. Ta tri cjepiva daju nam veliku nadu da će se barem jedno cjepivo pokazati dosta djelotvorno da stvori željeni imunitet i biti odobreno za procjepljivanje stanovništva do kraja ove godine. Nadam se da će sva ta tri cjepiva biti učinkovita i neće uzrokovati nikakve teže nuspojave.

Ohrabrujuće je i to što ta tri cjepiva koja su u zadnjoj fazi kliničkih ispitivanja koriste potpuno različite tehnologije – kaže prof. Ramadan. Posljednja vijest ovog tjedna govori o tome da je kineski Sinopharm objavio kako i njihovo cjepivo ulazi u treću fazu ispitivanja pa bi moglo ući u upotrebu krajem godine.

Prof. Ramadan objasnio nam je i da je kinesko cjepivo Sinovac temeljeno na jednoj od najstarijih metoda za izradu cjepiva, a to je da se koristi umrtvljeni virus, u ovom slučaju SARS-CoV-2, za poticanje imunog odgovora u našem organizmu. No zbog svojih karakteristika i dodatnih adjuvansa koji se koriste kod izrade tih cjepiva, to cjepivo može potaknuti jak imuni odgovor koji može biti i štetan za ljude.

– Oxfordsko cjepivo temelji se na oslabljenom adenovirusu iz čimpanze koji uzrokuje blagu prehladu u majmuna i ne može se umnažati u ljudima. U genom adenovirusa čimpanze ubačen je samo jedan od 29 gena SARS-CoV-2 – onaj koji nosi genetsku informaciju za nastanak takozvanih šiljaka „spike“ proteina, s kojim SARS-CoV-2 napada ljudske stanice. Oxfordska tehnologija već se pokazala učinkovitom za izradu različitih cjepiva protiv influence, MERS-a, Zika virusa, tako da je velika vjerojatnost da će biti vrlo uspješna i za zaštitu od SARS-CoV-2 infekcije i razvoja bolesti COVID-19.

Vjerojatnost neželjenog učinka od oxfordskog cjepiva vrlo je mala. Američko (Moderna) cjepivo bazirano je na do sada nikada korištenoj tehnologiji za izradu cjepiva i koristi dio ribonukleinske kiseline, glasničku, odnosno, mRNA, koja se unosi u naš organizam u obliku nanolipidnih čestica. Glasnička RNA ima informaciju za sintezu šiljaka SARS-CoV-2 virusa. Kod mRNA cjepiva mogućnost nuspojava isto će kao i kod oxfordskog cjepiva vjerojatno biti vrlo mala – tumači prof. Ramadan. Ipak, popriličan je broj pitanja koja se postavljaju oko cjepiva čak i sada kada se ona tek naziru negdje na znanstvenom horizontu.

Primjerice, kolika je procijepljenost uopće potrebna da bi cjepivo dobilo svoju punu svrhu? – Cijepljenje protiv gripe bilo bi jako korisno ove jeseni s obzirom na to da će se oba tipa virusa, influenca, koji uzrokuje gripu, i koronavirus, koji uzrokuje COVID-19, širiti populacijom. Da bi se cijepljenjem zaustavilo širenje bolesti, potrebno je da se oko 60 posto stanovništva cijepi.

Šansa da se 60 posto svjetskog stanovništva u kratkom roku cijepi protiv COVID-19 zanemarivo je mala tako da nećemo moći očekivati da će se putem cijepljenja COVID-19 iskorijeniti, kao što je slučaj s poliomijelitisom ili dječjom paralizom, koji su putem cijepljenja gotovo potpuno nestali – odgovara prof. Ban. Jedno je od pitanja, također, što ako doista bude drugog vala ujesen, on bi se mogao poklopiti s gripom koja se pojavljuje svake godine nekako baš u to vrijeme. Je li moguće da dva cjepiva utječu jedno na drugo, čak i da se ponište?

– Ne postoji nikakva znanstvena podloga zašto bi se baš ta dva cjepiva međusobno poništavala. S cijepljenjem mi unosimo različite antigene, koji onda treniraju naš imuni sistem da razvije specifičnu humoralnu (antitijela) i staničnu imunost. Naš imuni sistem ima mogućnost razviti različit repertoar specifičnih antitijela koja pak mogu specifično neutralizirati određeni antigen, u ovom slučaju viruse gripe i korone.

Trenutačno je dosta cjepiva koja sadrže kombinaciju nekoliko različitih antigena i razvijaju simultano željeni imunitet i dugogodišnju zaštitu (npr. cjepivo protiv tetanusa, difterije i hripavca (DTP) ili cjepivo protiv ospica, mumpsa i rubeole (MMR)) – obrazlaže prof. Ramadan. Jasno, treba računati i s tim da cjepivo za novi koronavirus možda neće biti gotovo tako brzo kako se nadamo ili u najpesimističnijoj varijanti možda čak da ni jedan od kandidata ne uspije doći do proizvodne faze. Ali – cjepivo je i jedino rješenje. – Preskakanjem na čovjeka sa šišmiša ovaj koronavirus došao je u potpuno novog domaćina u kojem izaziva vrlo neobičnu i vrlo burnu ranu imunološku reakciju.

Skoro u potpunosti inaktivira tzv. interferonski sustav i tako zbuni imune stanice koje onda nekontrolirano reagiraju produkcijom goleme količine topivih upalnih medijatora koji u osnovi ne pogoduju klasičnom imunom odgovoru na virusnu infekciju. Čini se da upravo taj netipični rani imuni odgovor na neki način modificira i specifični imuni. Iako na tome treba još puno raditi, postoje dostatni rezultati, ne samo na COVID-19 već i na prethodnim epidemijama srodnim virusima, SARS i MERS, da ti virusi na neki način slabe imunološko pamćenje. U prijevodu to znači da jednom preboljela infekcija možda neće dugotrajno štititi domaćina od nove infekcije.

Međutim, to se ne mora odnositi na cjepiva, jer se u proizvodnji cjepiva može manipulirati virusom i njegovim genima kako bi se potaknuo razvoj imunog odgovora, a izbjegao imunomodulatorni učinak virusa na imunološku memoriju. Idealno bi bilo inducirati pamćenje koje će moći ne samo zaštititi od infekcije putem protutijela već i kontrolirati infekciju u tkivima. Sve u svemu, cjepivo je esencijalno i nezamjenjivo u zaštiti od ovog virusa jer, za razliku od lijekova, daje dugotrajnu zaštitu – objašnjava prof. Jonjić.

Kod nekih cjepiva već se vidi da su nuspojave vrlo slabe. U The Lancetu, jednom od najuglednijih medicinskih časopisa, objavljeno je kako oxfordsko i kinesko cjepivo CanSino Biologics koje, međutim, još nije u kliničkoj fazi tri koja su temeljena na neumnažajućim adenovirusnim vektorima koji nose genetski materijal za sintezu proteina šiljastog nastavka virusa SARS-CoV-2 dovode do odličnog stvaranja neutralizirajućih antitijela i staničnog imuniteta.

Jedine nuspojave su temperatura, glavobolja i bol u ruci gdje je obavljeno cijepljenje, ali to prođe za nekoliko dana, i samo je pokazatelj da naš organizam reagira na cjepivo i počinje stvarati imunitet. Nezaobilazno pitanje u vezi s novim cjepivom je, naravno i – novac. Cjepiva su još u razvoju, pregovori u tijeku pa se za većinu cjepiva ne zna koliko će zapravo stajati.

– Ne mogu točno govoriti za ostala cjepiva koja su trenutačno u završnim kliničkim ispitivanjima, ali moje je sveučilište u suradnji s farmakološkom kompanijom AstraZeneca sklopilo sporazum o proizvodnji oxfordske vakcine bez profita tijekom trajanja pandemije. Cijena doze cjepiva bit će samo tolika da se pokriju troškovi njene proizvodnje i distribucije. Taj sporazum o proizvodnji cjepiva bez profita vrijediti sve dok se trenutačna COVID-19 pandemija ne riješi.

Ako oxfordsko cjepivo zadovolji kliničko ispitivanje, čiji se rezultati očekuju u rujnu, onda će AstraZeneca početi s proizvodnjom i procjene su da će do kraja godine moći proizvesti 100 milijuna doza koje će biti dovoljne za britansko tržište. Usto, AstraZeneca je sklopila ugovor s nekoliko kompanija širom svijeta koje bi paralelno proizvodile oxfordsko cjepivo. Prema proračunima AstraZeneca bi sa svojim partnerima mogla proizvesti i do milijardu doza cjepiva do kraja 2020. – rekao je prof. Ramadan.

Zadnje vijesti govore o tome da je i SAD u dogovoru s Pfizerom i njemačkim BioNTechom postavio prag koštanja cjepiva na 40 dolara po osobi, odnosno ekvivalent vrijednosti cjepiva protiv gripe, ako ono dođe do faze upotrebe. Kad govorimo o distribuciji, već je bilo negativnih primjera na koje je podsjetio prof. Ban. – Neke su zemlje “kupile” ili “rezervirale” velike količine lijekova. Na primjer, The Guardian je pisao kako je SAD kupio cjelokupne zalihe lijeka remdesivira koji je pokazao djelomičnu učinkovitost u liječenju COVID-19.

Lako je pretpostaviti da će se mnoge zemlje, kad se razvije djelotvorno cjepivo, početi natjecati kako bi dobile prve isporuke. Nadajmo se da će razum i znanost pobijediti te da će se cjepivo najprije ponuditi grupama koje su najeksponiranije i s velikim rizikom – zaključio je prof. Ban.

Facebook Komentari