Kada virus SARS-CoV-2 prodre u ljudske stanice, potiče ljudsku stanicu domaćina da proizvodi proteine za stvaranje novih virusa. Jedan od tih virusnih proteina, zvan PLpro (proteaza nalik papainu), neophodan je za replikaciju i brzo širenje virusa. Međunarodni tim istraživača na čelu sa Sveučilištem Goethe otkrio je da farmakološka inhibicija ovog virusnog enzima ne samo da blokira replikaciju virusa, nego i istovremeno jača anti-virusni imuni odgovor (Nature online).
U slučaju infekcije virus SARS-CoV-2 mora svladati različite obrambene mehanizme ljudskog tijela, uključujući njegovu nespecifičnu ili urođenu imunološku obranu. Tijekom ovog procesa, zaražene tjelesne stanice oslobađaju glasnike poznate kao interferon tipa 1. Oni privlače prirodne stanice ubojice, koje ubijaju zaražene stanice. Jedan od razloga zašto je virus SARS-CoV-2 tako uspješan – i time opasan – je taj što može suzbiti nespecifični imunološki odgovor.
Koristeći virusni protein PLpro (papainsku proteazu) virus ima dvije funkcije: stvaranje novih virusnih čestica i istodobno suzbija produkciju interferon tipa 1. Njemački i nizozemski istraživači sada su mogli pratiti te procese u eksperimentima s primarnim virusom u staničnim kulturama. Štoviše, ako blokiraju PLpro, proizvodnja virusa je inhibirana i istodobno ojačao urođeni imuni odgovor ljudskih stanica protiv virusa, piše Večernji.
Profesor Ivan Đikić, direktor Instituta za biokemiju II pri Sveučilišnoj bolnici u Frankfurtu i vodeći autor rada, objašnjava: „Koristili smo nekovalentni inhibitor PLpro enzima (GRL-0617), i vrlo detaljno opisali njegov način djelovanja. Zaključili smo da je inhibiranje PLpro-a vrlo obećavajuća dvostruko ciljana strategija u suzbijanju COVID-19. Daljnji razvoj terapijskih supstanci koje inhibiraju PLpro predstavljaju ključni izazov u kliničkom liječenju COVID-19.”
Drugi važan nalaz ovog rada je razlika između koronavirusa koji uzrokuju SARS i COVID-19. Pokazali smo da virusni protein PLpro SARS-CoV-2 specifično djeluje na ISG-15 (interferonom stimulirani gen 15) u odnosu na ekvivalent SARS, što dovodi do smanjenja proizvodnje interferon tipa I. To je u skladu s nedavnim kliničkim opažanjima koja pokazuju da oboljeli od COVID-19 pokazuje smanjeni anti-virusni interferonski odgovor u usporedbi s drugim respiratornim virusima poput gripe i SARS-a.
Da bi detaljno shvatili kako inhibicija PLpro zaustavlja virus, istraživači u Frankfurtu, Münchenu, Mainzu, Freiburgu i Leidenu blisko su surađivali na biokemijskim, strukturalnim, informatičkim i virološkim temama. Donghyuk Shin, postdoktorski istraživač i prvi autor rada, kaže: „Osobno bih želio naglasiti značaj znanosti i istraživanja, a posebno naglasiti potencijal koji stvara kultura suradnje. Kad sam vidio naše zajedničke rezultate, bio sam neizmjerno zahvalan što sam znanstvenik.”
Profesorica Sandra Ciesek, ravnateljica Instituta za medicinsku virologiju Sveučilišne bolnice u Frankfurtu, objašnjava da je PLpro iznimno atraktivan antivirusni cilj, jer bi njegova inhibicija bila “dvostruki udar” protiv SARS-CoV -2. Ističe odličnu suradnju dvaju instituta: “Pogotovo kada se istražuje nova klinička slika, svi profitiraju od interdisciplinarne suradnje, kao i različitih iskustava i gledišta.”
